La restriction de l'asparagine améliore la condition métabolique des lymphocytes T CD8+ et la fonctionnalité antitumorale grâce à un NRF2

Métabolisme naturel (2023)Citer cet article

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Une surveillance immunitaire robuste et efficace des lymphocytes T et l’immunothérapie du cancer nécessitent une allocation appropriée des ressources métaboliques pour soutenir des processus coûteux en énergie, notamment la croissance et la production de cytokines. Nous montrons ici que la restriction de l’asparagine (Asn) sur les lymphocytes T CD8+ a exercé des effets opposés lors de l’activation (phase précoce) et de la différenciation (phase tardive) après l’activation des lymphocytes T. La restriction Asn a supprimé l'activation et l'entrée du cycle cellulaire dans la phase précoce tout en engageant rapidement la réponse au stress dépendante du facteur 2 lié au facteur nucléaire érythroïde 2 (NRF2), conférant une prolifération robuste et une fonction effectrice aux cellules T CD8 + pendant la différenciation. Mécaniquement, l’activation de NRF2 dans les lymphocytes T CD8+ conférée par la restriction Asn a reprogrammé le programme métabolique en réduisant la consommation globale de glucose et de glutamine mais en augmentant les nucléotides intracellulaires pour favoriser la prolifération. En conséquence, la restriction Asn ou l’activation de NRF2 ont potentialisé la réponse antitumorale médiée par les lymphocytes T dans des modèles animaux précliniques, ce qui suggère que la restriction Asn est une stratégie prometteuse et cliniquement pertinente pour améliorer l’immunothérapie du cancer. Notre étude a révélé qu'Asn était un nœud métabolique essentiel pour diriger la signalisation du stress afin de façonner la condition physique métabolique et les fonctions effectrices des lymphocytes T.

La spécificité, l’amplitude et la qualité de la réponse des lymphocytes T sont essentielles à la surveillance immunitaire et à l’immunothérapie du cancer. Cependant, la réponse des lymphocytes T est un processus métaboliquement coûteux. Il est souvent limité par le paysage métabolique du microenvironnement tissulaire et par les agents pathogènes ou les cellules cancéreuses à prolifération rapide qui rivalisent avec l’hôte pour les ressources nutritives. L'activation des lymphocytes T engage rapidement les voies cataboliques centrales du carbone, notamment la glycolyse, la voie des pentoses phosphates (PPP) et le cycle de l'acide tricarboxylique (TCA), pour préparer les cellules à la croissance, à la différenciation et à la défense immunitaire1,2,3,4. Une allocation optimale des ressources énergétiques et nutritives limitées entre la croissance, la réparation et la production de molécules effectrices est nécessaire pour maximiser les réponses médiées par les lymphocytes T. Le constituant le plus important de la masse cellulaire provient des acides aminés contenus dans les protéines. Les acides aminés sont les éléments constitutifs des protéines, des sources de carbone ou d’azote pour l’énergie, des substrats anabolisants et des molécules de signalisation. Les cellules T dépendent uniquement de sources exogènes d’acides aminés essentiels pour se développer. Bien que les lymphocytes T puissent synthétiser tous les acides aminés non essentiels (NEAA), une prolifération et une réponse effectrice robustes nécessitent un apport exogène de NEAA5,6. La biodisponibilité des acides aminés est étroitement liée au métabolisme central du carbone et à la transduction de la signalisation cellulaire qui façonnent la prolifération, la différenciation et les fonctions immunologiques des lymphocytes T1. Les cellules T effectrices CD8+ (Teff) jouent un rôle majeur dans l’immunité antitumorale et déclenchent une activité antitumorale en reconnaissant et en tuant directement les cellules tumorales présentant l’antigène et en orchestrant de nombreuses réponses immunitaires adaptatives et innées. Cependant, les tumeurs peuvent coopter divers mécanismes immunosuppresseurs qui agissent de concert pour favoriser un microenvironnement immuno-tolérant et ainsi échapper à la réponse immunitaire antitumorale médiée par les lymphocytes T7,8. Comme les cellules T activées partagent des caractéristiques métaboliques avec les cellules tumorales7,8, les cellules cancéreuses exigeantes sur le plan métabolique limitent la fonction des cellules Teff en rivalisant pour les nutriments et en produisant des métabolites immunosuppresseurs7. Le développement des réponses CD8+ Teff peut être globalement classé en deux phases distinctes et séquentielles : une phase d'activation (précoce) au cours de laquelle les lymphocytes T CD8+ accumulent de la masse cellulaire et se préparent à se diviser, suivie d'une phase de différenciation (tardive) au cours de laquelle les lymphocytes T CD8+ accumulent rapidement de la masse cellulaire. se développer et se différencier en cellules effectrices9. Les changements dans les dépenses énergétiques et carbonées accompagnent la transition de phase précoce à tardive pour soutenir différentes activités biologiques et fonctions effectrices. Une meilleure compréhension de la dépendance des lymphocytes T CD8+ en acides aminés et de l’interaction métabolique au sein du microenvironnement tumoral nous permettra de concevoir des approches rationnelles et efficaces pour améliorer la condition métabolique des lymphocytes T et l’immunothérapie du cancer.